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武漢病毒所/高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王薇團(tuán)隊(duì)在沙粒病毒小分子抑制劑研發(fā)方面取得重要進(jìn)展
近日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所/高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王薇團(tuán)隊(duì)在Journal of Medical Virology（《醫(yī)學(xué)病毒學(xué)雜志》）發(fā)表題為“Antiviral activity of the MEK1/2 inhibitor trametinib against lymphocytic choriomeningitis virus”（MEK1/2抑制劑曲美替尼對(duì)淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒的抗病毒活性）的研究論文。該團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)揭示了MEK1/2抑制劑曲美替尼（Trametinib）對(duì)淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）的強(qiáng)效抑制作用及其多靶點(diǎn)作用機(jī)制。
LCMV屬于沙粒病毒科（Arenaviridae），哺乳類沙粒病毒屬（Mammarenavirus），感染通常無(wú)明顯癥狀，或出現(xiàn)輕微的非特異性癥狀而自愈，使 LCMV 可大面積地隱匿性傳播。在免疫功能低下、器官移植、妊娠人群中會(huì)出現(xiàn)機(jī)會(huì)感染，對(duì)人類健康造成極大威脅。尤其是新生兒感染的死亡率大約為35%，且其中70%的幼兒會(huì)表現(xiàn)出長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前尚無(wú)針對(duì)LCMV的疫苗和藥物。
該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，曲美替尼對(duì)LCMV的兩種主要毒株（Armstrong株和Cl13株）在多種細(xì)胞系中均表現(xiàn)出顯著抑制作用。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，曲美替尼治療可顯著降低感染小鼠脾臟和肝臟中的病毒載量，緩解組織病理?yè)p傷，保護(hù)小鼠免受病毒致死性攻擊。此外，研究表明曲美替尼通過(guò)干擾病毒生命周期的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮作用：（1）抑制膜融合；（2）干擾基因組復(fù)制；（3）調(diào)控MEK/ERK宿主信號(hào)通路，從而遏制病毒增殖。
曲美替尼作為食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物，其安全性及藥代動(dòng)力學(xué)特性為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)，也提示其作為“老藥新用”策略的核心候選藥物潛力。其多靶點(diǎn)作用機(jī)制不僅為L(zhǎng)CMV治療開(kāi)辟了新途徑，也為其他包膜病毒的抗病毒藥物設(shè)計(jì)提供了重要參考。
武漢病毒所/高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生毛文婷為論文第一作者，王薇研究員為論文通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放研究基金項(xiàng)目資助。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/JMV.70267